Спинальная мышечная атрофия является генетическим заболеванием, которое способно развиваться как в младенческом, так и во взрослом возрасте. Каждому человеку важно иметь представление о признаках патологии, это поможет вовремя обратиться к врачу и избежать неблагоприятных осложнений.
Что такое спинальная мышечная атрофия
Спинальная мышечная атрофия, или СМА (код по МКБ 10 – G 12), – это термин, который объединяет группу патологий, общей чертой которых является поражение двигательных нейронов спинного мозга. Данный процесс обуславливает клиническую картину заболеваний, которая характеризуется утратой двигательной активности и развитием в связи с этим различных осложнений.
Имеется несколько видов СМА, которые отличаются сроками начала появления признаков болезни и прогнозом относительно продолжительности жизни.
Причины развития
Причины возникновения заболеваний данной группы – генетические дефекты. Они приводят к разрушению структур нервных клеток, что проявляется атрофией мышечной ткани. Существует несколько типов СМА, которые наследуются как доминантным, так и рецессивным путем.
Классификация и симптомы по типовым различиям
Существует спинальная мышечная атрофия 1, 2 и 3 типа, также имеется 4-й вид заболевания. Выглядят они следующим образом.
Спинальная мышечная атрофия Верднига-Гоффмана относится к 1 типу патологии, является самым неблагоприятным видом заболевания, развивается в течение первого полугода жизни ребенка. У таких больных имеются проблемы с дыханием, проглатыванием пищи, задержки в моторном развитии. У детей не развиваются двигательные навыки, они не могут держать голову, сидеть, переворачиваться.
Важно отметить, что СМА 1 типа нередко сопровождается другими врожденными аномалиями. Пациенты редко доживают до возраста 3 лет.
Срок начала амиотрофии 2 типа – 6 месяцев – 2 года. До этого периода дети развиваются нормально, с началом заболевания возникают жалобы на мышечную слабость, которая постепенно прогрессирует.
Мышцы понемногу истончаются, что нарушает процесс ходьбы. У пациентов нередко диагностируются нарушения осанки, патологии суставов, могут быть дыхательные инфекции. В целом прогноз достаточно благоприятный.
Атрофия мышц 3 типа, или болезнь Кукельберга-Веландера, чаще развивается в подростковом возрасте. Пациенты начинают чувствовать слабость в нижних конечностях, которая неуклонно прогрессирует и приводит к тому, что больные перестают передвигаться. Постепенно вовлекаются мышцы рук и лица, присоединяются деформации позвоночника и суставов.
Данный тип заболевания развивается только у взрослых людей, после 35 лет. Атрофия 4 вида довольно благоприятная, в патологический процесс вовлекаются нижние конечности.
По мере прогрессирования нарастает слабость, мышцы истончаются, теряется возможность самостоятельно передвигаться. Нарушения дыхания не происходит, поэтому продолжительность жизни таких больных не отличается от показателя здоровых людей.
Диагностика
Врачу важно тщательно собрать анамнез пациента, проанализировать его жалобы. Важно провести неврологический осмотр больного, чтобы установить, атрофированы ли мышцы, нет ли нарушения глотания, мышечной слабости и тонуса, оценить распространенность патологического процесса.
Проводится генетическое консультирование и исследование, электронейромиография для оценки нарушений двигательных нервных волокон, рентгенография длинных трубчатых костей и позвоночного столба.
Также важно оценить изменения общего анализа крови и уровень креатинфосфокиназы в биохимии крови. Уровень последней увеличивается при данных патологиях.
Лечение
Симптомы и лечение спинальной мышечной атрофии у детей и взрослых неразрывно друг с другом связаны. В зависимости от клинической картины заболевания врач определяет тактику лечения и перечень необходимых процедур.
Больным важно понимать, что патология неизлечима, и все методики направлены на устранение ее прогрессирования и укрепление организма. Недавно был зарегистрирован препарат «Спинраза», но используется он пока только на территории США.
Медикаментозная терапия
Лекарственные средства не способны избавить пациента от заболевания, но могут улучшить общее состояние, препятствовать прогрессированию патологии. Препараты принимаются курсами минимум дважды в год, после осмотра и назначения врача.
Пациентам атрофией мышц назначают следующие средства:
- Витамины группы В, как в таблетированной, так и в инъекционной форме. Выбор средств большой – «Мильгамма«, «Нейромед форте», «Нейромультивит«, «Неуробекс». Это комплексные препараты. Также используются растворы с содержанием одного вида витаминов. Обычно пациентам рекомендуют пройти курс из 10 инъекций, после чего в течение месяца пьют препараты в таблетированной форме. Схема применения устанавливается врачом.
- Лекарственные средства, улучшающие проводимость нервного импульса. Они также применяются как в виде инъекций, так и в виде таблеток. Препараты данной группы – «Нейромидин«, «Ипигрикс», «Прозерин». В начале приема больным вводят средства внутримышечно, курс – 10 инъекций. После этого препараты принимаются внутрь в течение 1-1,5 месяца.
- Лекарственные средства, влияющие на обмен веществ тканей центральной и периферической нервной системы, – «Цитофлавин», «Церебромедин», «Церебролизат», «Карнитин», антиоксиданты и препараты с аминокислотами. Они вводятся курсами внутривенно и внутримышечно в среднем 10 раз.
- Ноотропы и нейропротекторы – гамма-аминомасляная кислота, «Цитиколин», «Мексидол», «Сермион» и другие. Данные препараты улучшают функционирование центральной нервной системы, схема приема зависит от конкретного средства.
Также таким пациентам может понадобиться прием антидепрессантов. Их назначением занимается психотерапевт, и выбор средства осуществляется индивидуально – обычно предпочтение отдается таким препаратам, как «Сертралин», «Грандаксин», «Сульпирид».
Диета
Больным рекомендовано исключить из рациона жирные, жареные, соленые, острые блюда, консервы и пряности. Меню должно включать в себя овощи, фрукты, зелень, нежирные сорта мяса и рыбы. Следует ограничить себя в сладостях. Также исключаются спиртные напитки и газировки.
Питание должно быть дробным, 4-5 раз в сутки, маленькими порциями. Сама еда при этом не должна быть ни горячей, ни холодной. Также следует отметить, что больным рекомендовано выпивать по 0,5 литра чистой воды за 10 минут до основного приема пищи.
Физиотерапия и массаж
Пациентам с синдромом СМА показано посещение сеансов физиотерапии. Им назначают лечебные ванны, электростимулирующие процедуры. В среднем требуется 10 сеансов, которые больные проходят курсами.
Массаж при спинальной мышечной атрофии полезен, помогает держать мышечный корсет корпуса и конечностей в необходимом тонусе, препятствует его истончению. Процедуру необходимо проходить курсами, минимум дважды в год, только в медицинском учреждении, где ее будет осуществлять обученный специалист.
Лечебная физкультура
Больным с данным диагнозом важно ежедневно делать упражнения лечебной физкультуры, которые помогут укрепить мышцы и будут препятствовать их атрофии. Полезно заниматься плаванием, скандинавской ходьбой. Также важно делать упражнения для укрепления мышц спины и конечностей.
Особое значение придается дыхательной гимнастике (самый простой пример – надувание воздушных шариков), которая предупреждает развитие застойных процессов в грудной клетке.
Обучение пациентов осуществляется опытным медицинском персоналом, который должен проследить за правильностью выполнения всех упражнений, ведь в дальнейшем больной их будет делать в домашних условиях.
Узнайте, как укрепить мышцы спины.
Народные средства
Методы народной медицины не используются при лечении спинальной мышечной атрофии. Заболевания данной группы — наследственные, и подобное лечение не способно повлиять на их причины, течение и прогрессирование. Об этом важно помнить всем пациентам с данным диагнозом.
Профилактика
Каких-либо мер профилактики этих заболеваний не существует. В период беременности важно проходить консультацию генетика с необходимыми обследованиями, которые могут подтвердить или опровергнуть неблагоприятный диагноз. Врач может предложить прервать беременность при плохом прогнозе, но решение всегда принимается родителями.
Заключение
Важно иметь информацию о том, что это – диагноз СМА, знать его причины, методы лечения. Это поможет своевременно заподозрить патологию и посетить врача. Правильно поставленный диагноз способствует вовремя начатой терапии, что важно для того, чтобы избежать осложнений и увеличить продолжительность жизни пациента.
Спинальная мышечная атрофия
Что такое спинальная мышечная атрофия?
Спинальная мышечная атрофия (СМА) — это группа наследственных заболеваний, характеризующихся потерей определенных нервных клеток спинного мозга, называемых мотонейронами или клетками переднего рога. Мотонейроны (т.е.
двигательные нейроны) получают нервные импульсы, передаваемые от головного мозга к спинному мозгу (стволу мозга), и, в свою очередь, передают импульсы в мышцу через периферические нервы.
Потеря двигательных нейронов приводит к прогрессирующей мышечной слабости и истощению (атрофии) мышц, ближайших к туловищу (проксимальные мышцы), таких как плечи, бедра и спина. Эти мышцы необходимы для ползания, ходьбы, сидения и управления головой. Более тяжелые типы СМА могут воздействовать на мышцы, участвующие в глотании и дыхании.
СМА подразделяется на подтипы в зависимости от возраста начала и достигнутого максимума заболевания. Типы СМА 0, 1, 2, 3 и 4 наследуются как аутосомно-рецессивные генетические нарушения и связаны с аномалиями (мутациями) в генах SMN1 и SMA2, которые расположены на хромосоме 5.
Признаки и симптомы
СМА 0 типа — наиболее тяжелая форма заболевания, характеризующиеся снижением подвижности плода, аномалиями суставов, затрудненным глотанием и дыхательной недостаточностью.
СМА 1 типа — наиболее распространенный тип спинальной мышечной атрофии, а также тяжелая форма заболевания. Младенцы со СМА 1 типа испытывают сильную слабость в возрасте до 6 месяцев и никогда не садятся самостоятельно. Слабость мышц, отсутствие двигательного развития и плохой мышечный тонус являются основными клиническими проявлениями СМА 1 типа.
Младенцы с самым тяжелым прогнозом имеют проблемы с сосанием или глотанием. У некоторых наблюдается диафрагмальное (брюшное) дыхание в первые несколько месяцев жизни. Слабость мышц возникает с обеих сторон тела, мышцы глаз не поражаются. Часто наблюдается подергивание языка. Интеллект в норме.
Большинство больных детей умирают в возрасте до двух лет, но выживаемость может зависеть от степени дыхательной функции.
Начало слабости у пациентов со СМА 2 типа обычно составляет от 6 до 12 месяцев. Больные дети могут самостоятельно сидеть на раннем этапе развития, но не могут самостоятельно ходить даже на 3 метра.
Почти всегда при СМА 2 типа наблюдается дрожание (тремор) пальцев. Приблизительно у 70% пострадавших нет глубоких сухожильных рефлексов.
Те, кто страдает СМА 2 типа, обычно не могут самостоятельно сидеть к середине подросткового возраста или позже.
Пациенты со СМА 3 типа (синдром Кугельберга-Веландера) учатся ходить, но часто падают и испытывают затруднения при подъеме и спуске по лестнице в возрасте 2-3 лет. Ноги поражаются сильнее, чем руки. Долгосрочный прогноз зависит от степени двигательной функции, достигнутой в детстве.
Начало мышечной слабости у людей с СМА 4 типа наступает после 10 лет; эти пациенты обычно находятся в амбулаторном лечении до 60 лет.
Осложнения СМА включают:
- сколиоз;
- контрактуры суставов;
- пневмонию;
- метаболические нарушения, такие как тяжелый метаболический ацидоз и дикарбоновая ацидурия.
Причины
Спинальная мышечная атрофия всех типов наследуются как аутосомно-рецессивные генетические нарушения и связаны с аномалиями (мутациями) в генах SMN1 и SMA2 на хромосоме 5 в хромосомном локусе 5q11-q13.
SMA1 считается основным геном, вызывающим заболевание. Приблизительно 95-98% больных имеют делеции в гене SMA1 и 2-5% имеют специфические мутации в гене SMA1, которые приводят к снижению выработки белка SMN.
Когда также присутствуют три или более копий гена SMA2, болезнь может быть более легкой.
Генетические заболевания определяются комбинацией генов определенного признака, которые находятся на хромосомах, полученных от отца и матери.
Рецессивные генетические расстройства возникают, когда человек наследует один и тот же аномальный ген одного и того же признака от каждого родителя. Если человек получает один нормальный ген и один ген заболевания, он будет носителем болезни, но обычно бессимптомным.
Риск для двух родителей-носителей передать дефектный ген и, следовательно, иметь больного ребенка, составляет 25% при каждой беременности. Риск иметь ребенка, который будет носителем, как и родители, составляет 50% при каждой беременности.
Вероятность того, что ребенок получит нормальные гены от обоих родителей и будет генетически нормальным по данному признаку, составляет 25%. Риск одинаков для мужчин и женщин.
Синдром Нетертона
Затронутые группы населения
Заболеваемость СМА составляет примерно 1 случай на 10 000 живорождений.
Диагностика
Диагноз СМА подозревается при наличии симптомов, а подтверждается молекулярно-генетическим тестированием. Молекулярно-генетическое тестирование используется для определения наличия мутации в гене SMN1.
Типы СМА 0, 1, 2, 3 и 4 вызваны частичной или полной потерей гена SMN1, и около 95% затронутых пациентов будут демонстрировать делецию обеих копий определенной части (экзона 7 или экзона 8) гена. У около 5% пострадавших обнаружится делеция экзона 7 в одной копии гена SMN1 и другая мутация в другой копии гена SMN1.
Молекулярно-генетическое тестирование также можно использовать для определения количества копий гена SMN2.
До появления молекулярного тестирования для диагностики использовались нейрофизиологические исследования и биопсия мышц, но эти тесты сегодня редко используются, если только нет проблем с молекулярно-генетическим тестированием.
Стандартные методы лечения
— Нусинерсен.
В декабре 2016 года управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (англ. Food and Drug Administration, FDA) одобрило нусинерсен (Спинраза), первый препарат, одобренный для лечения детей (включая новорожденных) и взрослых со спинальной мышечной атрофией.
Нусинерсен представляет собой антисмысловой олигонуклеотид, разработанный для лечения СМА, вызванной мутациями в хромосоме 5q, которые приводят к дефициту белка SMN.
Используя анализы in vitro и исследования на трансгенных животных моделях SMA, было показано, что нусинерсен увеличивает включение экзона 7 в транскрипты рибонуклеиновой кислоты (мРНК) SMN2 и продукцию полноразмерного белка SMN.
Одобрение Нусинерсена было основано на исследовании ENDEAR. Исследование ENDEAR (n=121) представляет собой рандомизированное, двойное слепое, фиктивно-контролируемое исследование фазы 3 с участием пациентов с младенческим началом (наиболее вероятным для развития 1 типа) СМА.
Согласно запланированному промежуточному анализу, больший процент младенцев, получавших нусинерсен, достиг моторного ответа по сравнению с теми, кто не получал лечения (40% против 0%; p 6 месяцев и в возрасте от 2 до 12 лет на момент скрининга.
Предварительно определенный промежуточный анализ показал разницу в 5,9 балла (p = 0,0000002) через 15 месяцев между группами лечения (n=84) и фиктивно-контролируемым (n=42) исследованием, как измерено с помощью расширенной функциональной моторной шкалы Hammersmith (HFMSE).
От исходного уровня до 15 месяцев лечения пациенты в группе нусинерсена достигли среднего улучшения на 4,0 балла по HFMSE, в то время как пациенты, которые не получали лечение, снизились в среднем на 1,9 балла.
— Онасемноген абепарвовек.
Онасемноген абепарвовек (Золгенсма) представляет собой рекомбинантную генную терапию на основе AAV9, предназначенную для доставки копии гена, кодирующего белок моторного нейрона выживания человека (англ. Survival of motor neuron [SMN]).
Он показан для генной заместительной терапии у детей в возрасте 2 лет и младше со спинальной мышечной атрофией 1 типа (также называемой болезнью Верднига-Хоффмана), у которых есть двуаллельная мутация в гене моторного нейрона выживания 1 (SNM1).
Лизосомные болезни накопления
Утверждение было основано на продолжающемся исследовании STR1VE фазы 3 и завершенном исследовании START фазы 1.
Пятнадцать пациентов с СМА 1 типа получили однократную дозу внутривенного аденоассоциированного вируса серотипа 9, несущего комплементарную ДНК SMN, кодирующую отсутствующий белок SMN.
На момент отсечения данных все 15 пациентов были живы и не имели осложнений в возрасте 20 месяцев, по сравнению с показателем выживаемости 8% в исторической когорте.
В когорте, получавшей высокие дозы, быстрое увеличение по сравнению с исходным уровнем оценки по шкале CHOP INTEND после доставки гена с увеличением на 9,8 балла через 1 месяц и 15,4 балла через 3 месяца по сравнению со снижением этого показателя в историческая когорта. Из 12 пациентов, получивших высокую дозу, 11 сидели без посторонней помощи, 9 переворачивались, 11 самостоятельно кушали и могли говорить, а 2 самостоятельно ходили.
Промежуточный анализ данных продолжающегося исследования STR1VE фазы 3 показал, что 21 из 22 (95%) пациентов были живы и не имели осложнений.
Средний возраст составил 9,5 месяцев, при этом 6 из 7 (86%) пациентов в возрасте 0,5 месяца и старше выжили без каких-либо осложнений.
Промежуточные результаты также показали постоянное улучшение двигательных вех (например, удерживание головы прямо, переворачивание, сидение без опоры).
— Рисдиплам.
Рисдиплам (Эврисди) — это модификатор моторного нейрона выживания 2 (SMN2) мРНК, предназначенный для лечения мутаций в хромосоме 5q, которые приводят к дефициту белка SMN.
Он показан при спинальной мышечной атрофии, включая типы 1, 2 и 3, у взрослых и детей в возрасте 2 месяцев и старше.
Одобрение было подтверждено результатами нескольких испытаний фазы 3 (FIREFISH, SUNFISH, JEWELFISH, RAINBOWFISH).
FIREFISH — открытое, состоящее из двух частей ключевое клиническое исследование на младенцах в возрасте 2–7 месяцев с СМА 1 типа.
Результаты показали, что 41% (7/17) младенцев достигли способности сидеть без опоры не менее 5 секунд, а 90% (19/21) остались живы без постоянной вентиляции через 12 месяцев.
После минимум 23 месяцев лечения и достижения возраста 28 месяцев и старше 81% (17/21) всех пациентов остались живы без постоянной исскуственной вентиляции.
Исследование SUNFISH представляло собой двойное слепое плацебо-контролируемое базовое клиническое исследование, состоящее из двух частей, с участием детей и молодых людей (в возрасте от 2 до 25 лет) с СМА 2 или 3 типа.
Наблюдалось клинически значимое и статистически значимое улучшение двигательной функции у детей и взрослых, что измерялось изменением общего балла MFM-32 по сравнению с исходным уровнем.
Улучшение двигательной функции верхних конечностей по сравнению с исходным уровнем, измеренное с помощью пересмотренного модуля верхних конечностей (RULM), вторичной независимой конечной точки исследования двигательной функции, также показало статистически значимое улучшение.
JEWELFISH — открытое исследовательское исследование на больных со СМА типа 1, 2 или 3 в возрасте от 6 месяцев до 60 лет, которые ранее получали терапию СМА, генную терапию или олезоксим. Исследование проходили 174 человека.
RAINBOWFISH — открытое, одноэтапное, многоцентровое исследование, посвященное изучению эффективности, безопасности, фармакокинетики и фармакодинамики рисдиплама у младенцев (~n=25) от рождения до 6-недельного возраста (при первой дозе) с генетически установленным диагнозом СМА, у которых еще нет симптомов. На момент написания этой статьи еще идет набор на исследование.
— Другие методы лечения.
В лабораторных исследованиях было выявлено, что лекарства, такие как вальпроевая кислота, фенилбутират, гидроксимочевина и альбутерол, увеличивают транскрипцию SMN, но клинические испытания не продемонстрировали значительного улучшения в прогрессировании заболевания.
Исследования SMA CARNIVAL (части 1 и 2) показали, что вальпроевая кислота и L-карнитин неэффективны в отношении улучшения силы или функциональности через 6 и 12 месяцев как у амбулаторных, так и у обычных детей. Побочные эффекты были зарегистрированы у 85% пациентов.
Габапентин, рилузол и олезоксим изучались на предмет их предполагаемых нейропротекторных свойств, но без существенных клинических преимуществ.
Лечение креатином, фенилбутиратом, габапентином, тиреотропин-рилизинг-гормоном и гидроксимочевиной также оказалось неэффективным.
Синдром Парри-Ромберга (прогрессивная лицевая гемиатрофия)
Рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование с участием мужчин с генетически подтвержденной спинобульбарной мышечной атрофией (болезнь Кеннеди) с применением дутастерида перорально (ингибитор 5-альфа-редуктазы, который снижает дигидротестостерон) не продемонстрировало значительного влияния на слабость и развитие мышц. Неудача этого исследования по лечению спинобульбарной мышечной атрофии может частично объясняться недостаточной мощностью исследования и относительно коротким периодом, в течение которого эффект лечения может быть точно измерен из-за медленно прогрессирующей природы этого заболевания. Эти результаты также предполагают, что роль андрогенов в спинобульбарной мышечной атрофии является сложной.
Поддерживающее лечение должно быть направлено на улучшение качества жизни пациентов и минимизацию инвалидности, особенно у пациентов с медленным прогрессированием. Цели заключаются в том, чтобы максимально повысить независимость пациента и повысить качество жизни на каждой стадии заболевания.
Лечение пациентов со спинальной мышечной атрофией, начавшейся у взрослых, аналогично лечению при боковом амиотрофическом склерозе (БАС), за исключением того, что течение и продолжительность жизни при спинномозговой мышечной атрофии значительно дольше.
Важен междисциплинарный подход.
После постановки диагноза уместны ночная оксиметрия, тесты функции дыхательных мышц, эффективность кашля, форсированная жизненная емкость легких (для пациентов >5 лет), исследование глотания с видео, оценка физической и профессиональной терапии, оценка вспомогательного оборудования и рентгенография бедра/позвоночника. Распознавание дисфункции нижней челюсти, проявляющейся в ограниченном открывании рта, является важным фактором предотвращения аспирации.
Могут быть рассмотрены такие вмешательства, как физиотерапия грудной клетки, вспомогательный кашель, ночная (+/- дневная) неинвазивная вентиляция легких и фундопликация Ниссена для не сидящих пациентов. При постановке диагноза СМА 1 типа часто проводят гастростому.
Использование шин, фиксаторов и ортезов для позвоночника может быть индивидуально подобрано для каждого пациента. Использование инвалидных колясок должно определяться уровнем усталости пациента при движении, а также скоростью их падения.
У беременных женщин со спинальной мышечной атрофией нет повышенного риска выкидыша или гипертонической болезни. Наблюдались более высокие показатели кесарева сечения (42,5%) и преждевременных родов (29,4%). Примерно треть пациенток отметили ухудшение симптомов во время беременности.
Пациентам и их семьям рекомендуется генетическое консультирование.
Прогноз
При отсутствии фармакологического лечения состояние больных со спинальной мышечной атрофией со временем ухудшается. В последнее время увеличилась выживаемость у пациентов с тяжелой формой СМА при активной и регулярной респираторной и нутритивной поддержке.
Если не лечить, большинство детей с диагнозом СМА типа 0 и 1 не достигают 4-летнего возраста, поскольку основной причиной смерти являются повторяющиеся респираторные проблемы.
При надлежащем уходе более легкие случаи СМА 1 типа (на которые приходится примерно 10% всех случаев СМА 1 типа) доживают до взрослого возраста.
Долгосрочная выживаемость при СМА 1 типа недостаточно доказана; однако недавние достижения в области респираторной поддержки, похоже, снизили смертность.
При нелеченой СМА 2 типа болезнь прогрессирует медленнее, а продолжительность жизни снижается, чем у здорового населения.
Часто смерть настигает в возрасте до 20 лет, хотя многие люди с СМА доживают до возраста родителей, бабушек и дедушек.
СМА 3 типа имеет нормальную или почти нормальную продолжительность жизни при соблюдении стандартов медицинской помощи. 4 тип СМА у взрослых обычно вызывает нарушение подвижности и не влияет на продолжительность жизни.
https://emedicine.medscape.com/article/1181436-overview
https://ghr.nlm.nih.gov/condition/spinal-muscular-atrophy
https:/rarediseases.org/rare-diseases/spinal-muscular-atrophy/
Спинальная мышечная атрофия у детей и взрослых: причины возникновения, продолжительность жизни, симптомы, коды по МКБ-10 и лечение
Прогрессирующая мышечная дистрофия Дюшенна – тяжелая форма миодистрофии, отличающаяся ранним началом, быстрым усугублением мышечной слабости, выраженными деформациями скелета и поражением сердечной мышцы. Впервые была описана французским неврологом Дюшенном в 1853 году. Ее распространенность составляет 1 случай на 4 тыс. новорожденных мальчиков.
Патология передается рецессивно сцеплено с Х-хромосомой. Заболевают мальчики. Известны случаи заболевания среди девочек, что связано с кариотипом ХО, гонадотропным мозаицизмом или наличием аномалий в структуре хромосом.
Миодистрофия Дюшенна характеризуется началом в первые 3-5 лет жизни ребенка, тяжелым течением, приводящим к полной обездвиженности и гибели пациентов в среднем к возрасту 15-25 лет.
Прогрессирующая мышечная дистрофия Дюшенна
Конкурирующие лаборатории: кто первым воплотит технологию в терапию для человека?
Ученые трех лабораторий успешно применили технологию пропуска экзонов in vivo на стандартном объекте — мышах — и показали, что их метод помогает восстановить рамку считывания и частично восстановить синтез дистрофина. Поскольку даже невысокий его уровень (3–15% от нормального) приносит терапевтическую пользу, результаты работ можно назвать успешными.
Группа Эрика Олсона уже не в первый раз использует метод CRISPR/Cas9 в своих работах по мышечной дистрофии Дюшенна. В 2014 году ученые исправили мутацию в зародышевой линии мышей и предотвратили развитие болезни. Однако, поскольку пренатальное редактирование генома на человеческих эмбрионах (пока?) запрещено, исследователям пришлось придумать способ постнатального применения технологии.
В их последней работе для доставки необходимых для редактирования компонентов в ткани использовался аденоассоциированный вирус-9 (AAV9, adeno-associated virus-9) [6]. Исследователи испытали несколько способов введения AAV9 в различные дни после рождения мышат. Во всех случаях экспрессия гена дистрофина в сердечной и скелетных мышцах восстановилась, но в разной степени.
Более того, продукция белка увеличивалась с 3 до 12 недель после инъекций, а через 4 недели после инъекций улучшилась функция скелетных мышц. «Сейчас задача для исследователей из центра Уэллстоун заключается в том, чтобы перенести открытия с мышиной модели на пациентов с миодистрофией», — говорит Прадип Маммен (Pradeep Mammen), содиректор центра Уэллстоун.
Группа Эми Уаджерс провела во многом похожий эксперимент [8].
После множества подготовительных этапов работы по редактированию генома и пропуску экзона на клетках и животных их опыт тоже увенчался успехом: программируемые CRISPR-комплексы в составе аденоассоциированного вируса (AAV) были доставлены с помощью локального и системного введения к дифференцированным скелетным волокнам, кардиомиоцитам и сателлитным мышечным клеткам новорожденных и взрослых мышей.
Если редактирование направлено только на мышечные волокна, то эффект со временем может сойти на нет.
Однако, как отмечает Уаджерс, редактирование генов в сателлитных клетках может обеспечить гораздо более длительный результат.
Оно способно привести к созданию пула регенеративных клеток, несущих отредактированный ген дистрофина, и в результате обычной репарации мышц отредактированный ген окажется и в мышечных волокнах.
Наконец, как все уже догадались, ученые под руководством Чарльза Герсбаха тоже обнаружили терапевтический эффект применения AAV-CRISPR/Cas9 в мышиной модели [7]. Внутрибрюшинное введение вирусного вектора новорожденным мышам привело к восстановлению синтеза дистрофина в абдоминальных мышцах (мышцах живота), диафрагме и сердце через семь недель после инъекции.
Как отмечают авторы, терапия сердечной и легочной мышц крайне важна, поскольку именно их отказ зачастую приводит к смерти пациентов с болезнью Дюшенна.
Внутривенное введение AAV-векторов шестинедельным мышам тоже привело к значительному восстановлению продукции дистрофина в сердечной мышце.
«Остается еще много работы по переделке [технологии] в терапию для человека и подтверждения ее безопасности, — говорит Герсбах.
https://www.youtube.com/watch?v=ytaboutru
— Но результаты наших первых экспериментов уже весьма воодушевляющие». Группа собирается оптимизировать систему доставки и оценивать эффективность и безопасность стратегии на более крупных животных (рис. 3). Какая же из трех лабораторий обгонит других и первой сможет провести испытания на человеке?
Биопсия мышцы
Ваш врач может порекомендовать сделать биопсию мышцы (т.е. взять на анализ маленький образец мышцы). Наличие генетической мутации при мышечной дисторфии Дюшена
означает, что организм либо не может вырабатывать белок дистрофина, либо вырабатывает его, но в недостаточном количестве. С помощью анализа биопсии мышцы можно выяснить какое количество дистрофина, находится в мышечных клетках.Если подтверждение диагноза уже получено при генетическом анализе, биопсия мышцы необязательна .
Биопсия не отменяет генетический тест
!
- При исследовании данных биопсии мышцы обычно проводятся два вида анализов: иммуно-гистохимический
- ииммуноблоттинг-анализ (метод исследования белковых антигенов) на дистрофин. Эти тесты позволяют определить наличие или отсутствие дистрофина в количественной форме; с их помощью можно отличить
- мышечной дисторфии Дюшена
от более мягкой формы миодистрофии МДБ.
Причины мышечной дистрофии Дюшенна
Развитие мышечной дистрофии Дюшенна связано с наличием мутации в 21-ом локусе короткого плеча Х-хромосомы в гене, кодирующем белок дистрофин. Около 70% случаев болезни вызваны дефектным геном дистрофина, полученным от матери — носительницы патологической мутации.
Остальные 30% связаны с появлением свежих мутаций в яйцеклетках матери.
В отличие от миодистрофии Беккера, при дистрофии Дюшенна генетические аберрации приводят к сдвигу рамки считывания ДНК и полному прекращению синтеза дистрофина, что и обуславливает более тяжелое течение патологии.
В норме входящий в сарколемму миоцитов дистрофин обеспечивает ее целостность и устойчивость к растяжению, возникающему при сократительной активности мышечных волокон.
Отсутствие дистрофина влечет за собой нарушение целостности сарколеммы, разрушение миоцитов и их замещение жировой и соединительной тканью.
Клинически этот процесс выражается прогрессирующим снижением способности мышц к сокращению, утратой мышечной силы и тонуса, атрофией мышц.
Причины и симптомы
Возникновение миокардиодистрофии в качестве первичного заболевания является довольно редким явлением. Обычно эта патология является вторичной. Все причины миокардиодистрофии условно можно разделить на 2 группы. К первой относятся все сердечные.
К примеру, это может быть кардиомиопатия или миокардиты. Ко второй группе относятся несердечные причины.
Это проблемы с обменными процессами, анемия, интоксикация организма, болезни, вызванные инфекциями, и воздействие неблагоприятных факторов окружающей среды (радиация, невесомость, перегревание и пр.).
Из-за этого мышцы миокарда недополучают питательные компоненты и кислород, переживают интоксикацию. Постепенно клетки погибают, при этом замещаясь соединительной тканью. Появляются рубцы. В итоге нарушаются основные функции миокарда — сокращение, проводимость, возбудимость и автоматизм. Из-за этого страдают все клетки организма человека.
В каком возрасте делают прививку от полиомиелита
На начальной стадии развития заболевания симптомы не проявляются, так что болезнь не дает о себе знать.
Но если не лечить недуг, постепенно развивается сердечная недостаточность, которая может привести даже к смертельному исходу. Поэтому как только появляются первые признаки недуга, нужно срочно обратиться в больницу. Поводом для этого является следующее:
- одышка при незначительных физических нагрузках;
- сильное учащение сердцебиения при малых нагрузках;
Терапия миодистрофии Дюшенна: старые и новые подходы
По словам Олсона, главное отличие новой стратегии с использованием вектора, вмещающего в себя компоненты для редактирования генома, от других терапевтических методов в том, что она устраняет причину болезни. А какие еще подходы разрабатывают ученые?
Рисунок 3. Животные модели миодистрофии Дюшенна.а — Проявления миодистрофии Дюшенна у мышей и собак. Вверху: у мышей mdx симптомы проявляются только в старости, и они склонны к образованию рабдомиосарком — опухолей мышечного происхождения.
Размер мышей с нокаутами генов атрофина/дистрофина и интегрина/дистрофина значительно меньше, чем их ровесников дикого типа (BL10 и BL6). Внизу: проявления болезни у пятимесячной больной собаки. Различия между здоровой и больной двухлетними собаками.
б — Сравнение продолжительности жизни здоровых и больных людей, собак и различных линий мышей.
[17]
Один из многообещающих подходов — это клеточная терапия.
Хотя опыты с внутримышечной инъекцией миобластов от здоровых доноров провалились, технологии с использованием стволовых клеток и индуцированных плюрипотентных стволовых клеток (ИПСК) пока успешно испытываются на моделях не только миодистрофии Дюшенна, но и болезни Альцгеймера, Паркинсона, Хантингтона, спинальной мышечной атрофии, бокового амиотрофического склероза, аутизма и шизофрении [14–16].
Например, в 2013 году исследователи из Бостонской детской больницы (Boston Children’s Hospital’s Stem Cell Program) с помощью смеси трех малых молекул (форсколина, основного фактора роста фибробластов bFGF и ингибитора гликогенсинтазы киназы-3) перепрограммировали ИПСК из кожи пациентов с миодистрофией Дюшенна в мышечные клетки, которые затем успешно прижились у мышей. Сейчас из ИПСК получены кардиомиобласты и нейроны [2].
Другие исследования показывают, что восстановление нормального уровня синтеза оксида азота (NO), который снижается у больных из-за нарушения активности NO-синтазы (nNOS), ослабляет воспаление, повышает активность собственных стволовых клеток и реконструирует морфологию и функции скелетных мышц [3].
Уже в фазе II клинических испытаний находится препарат Givinostat — ингибитор гистондеацетилаз, который замедляет прогрессирование болезни в мышиной модели.
Спинальная мышечная атрофия – причины и лечение
Главная → Полезная информация → Спинальная мышечная атрофия – причины и лечение
Генетическая патология, при которой страдают двигательные мотонейроны спинного мозга и ствола головного мозга – спинальная мышечная атрофия (СМА).
Болезнь без лечения практически в 100% случаев (в зависимости от формы) приводит к инвалидности и даже смерти в раннем возрасте. Дети с СМА не доживают до 2-х лет в 50% случаев. Частота встречаемости СМА – 1 ребёнок на 6.000-10.000 детей, в зависимости от страны.
Впервые СМА была описана в 1891 году
Причины развития спинальной мышечной атрофии
Обусловлена СМА поломкой в генах SMN1 и SMN2, которые находятся в 5-й хромосоме. Эти гены ответственны за синтез белка SMN, который отвечает за функцию и количество моторных нейронов.
Происходят дегенеративные изменения в передних рогах спинного мозга, отвечающих за двигательную активность. Нарушается иннервация и трофика мышечной ткани, что в результате приводит к её атрофии.
Спинальная мышечная атрофия чаще всего наследуется по аутосомно-рецессивному типу, также может наследоваться по Х-сцепленному типу или по аутосомно-доминантному. Каждый 50-й человек имеет рецессивный мутантный ген SMN, который способен вызвать болезнь при встрече с таким же геном.
Для этого оба родителя должны быть носителями поломанного гена, причём они защищены от заболевания вторым нормальным геном. Вероятность рождения ребёнка с СМА в их семье составляет 25%.
Клиническая картина и классификация СМА
Клиническая картина зависит от формы СМА. Все спинальные мышечные атрофии подразделяются на детские и взрослые. Детские в свою очередь также делятся на ранние, поздние и ювенильные.
| Yuchao.L Flickr |
Детские спинальные мышечные атрофии:
- СМА 0;
- СМА I — болезнь Верднига-Хоффмана;
- СМА II — болезнь Дубовица;
- СМА III — болезнь Кюгельберга-Веландер.
Самым неблагоприятным считается нулевой и первый тип СМА. При нулевом типе дети рождаются уже с контрактурами суставов и как правило сами не могут дышать в связи с поражением дыхательных мышц, их сразу подключают к ИВЛ. Прогноз неблагоприятный. При первом типе клиника начинается в промежутке с первых дней жизни и до 6 месяцев.
Дети имеют трудности с сосанием, глотанием, дыханием, не держат голову, не могут сидеть.
Клиническая картина СМА II проявляется в возрасте 7-18 месяцев, дети, больные этой формой не могут ходить самостоятельно и стоять, хотя все остальные функции (глотание, сосание, способность сидеть, держать голову, поворачиваться) у них сохранены.
Прогноз в этом случае будет зависеть от степени вовлечения в патологический процесс дыхательной мускулатуры. Третья форма — болезнь Кюгельберга-Веландер является самой благоприятной СМА детского возраста. Клиника начинается после 1.5 лет. Пациент может стоять, но испытывает сильную слабость и вынужден передвигаться в коляске.
Взрослый IV тип СМА встречается у людей старше 35 лет и особо не влияет на продолжительность их жизни. Клиническая картина сопровождается снижением периферических сухожильных рефлексов, слабостью мускулатуры, фасцикуляциями и нарушением ходьбы.
Помимо основных 4-х форм СМА встречаются дистальные, изолированные и сочетанные формы и синдромы. Изолированные формы представляют собой поражение только спинальных мотонейронов.
Сочетанные комбинируются с врождёнными пороками сердца, олигофренией, глухотой и другой патологией.
Спинальная мышечная атрофия — основные симптомы
Для всех спинальных мышечных атрофий характерна гипотония, слабость и атрофия мышц. Начинается как правило с нижних конечностей, затем переходит на руки и туловище. Развиваются вялые параличи ног и рук, функции тазовых органов сохранены. Расстройств чувствительности не наблюдается, также не характерны пирамидные нарушения. Типичны для СМА мышечные фибрилляции и фасцикуляции.
У больных из-за нарастающей атрофии мышечной ткани становятся непропорциональны туловище и голова, они не устойчивы в вертикальном положении, что сопровождается частыми падениями и переломами. Нередко такие люди утрачивают способность к ходьбе и самообслуживанию. У них развиваются контрактуры и пролежни.
При болезни Верднига-Хоффмана вследствие атрофии мышц глотки и дыхательных мышц происходит аспирация пищей и водой, что нередко приводит к развитию острой дыхательной недостаточности. Это осложнение может встречаться и при других типах СМА, но на более поздних стадиях.
Диагностика СМА
| Black nexus.cz Photography Flickr |
Для диагностики СМА важную роль играют данные анамнеза, возраст появления симптомов. Во время осмотра пациента можно обнаружить:
- снижение общего мышечного тонуса;
- снижение или утрата сухожильных рефлексов;
- деформации конечностей, туловища, контрактуры суставов.
При подозрении на СМА педиатр отправляет пациента к неврологу, а тот в свою очередь назначает самый точный метод диагностики – генетический анализ, позволяющий с помощью ПЦР установить мутации в генах.
Другие инструментальные методы диагностики:
- Электромиография – устанавливается дегенерация двигательных нейронов, на полученном графике регистрируется снижение амплитуды и скорости потенциала действия, регистрируется спонтанная активность в покое.
- Биопсия мышечной ткани – обнаруживают некротические изменения в миофибриллах, чередование участков атрофии и гипертрофии, увеличение количества жировой и соединительной ткани.
- Спирометрия – позволяет обнаружить поражение дыхательной мускулатуры (межрёберные мышцы и диафрагма), снижается жизненная ёмкость лёгких.
Дифференциальная диагностика СМА проводится с ювенильным боковым амиотрофическим склерозом, мышечной дистрофией Дюшенна и ДЦП.
Лечение спинальной мышечной атрофии
Ещё совсем недавно болезнь считалась неизлечимой и часто приводила к смерти или тяжёлой инвалидности. Все мероприятия были направлены на облегчение состояния пациента. В декабре 2016 года был разработан первый препарат Спинраза, который усиливает синтез белка SMN.
Недостатком этого препарата является то, что он имеет высокую стоимость и лечение им нужно проводить на протяжении всей жизни больного СМА. Однако благодаря Спинразе были получены очень хорошие результаты в лечении и прогнозе у таких больных, особенно, если лечение начиналось на этапе доклинических проявлений.
Дети в таком случае не отставали от своих здоровых сверстников по уровню физического развития.
В 2018 году был разработан препарат Золгенсма, который в мае 2019 года получил одобрение FDA. Он представляет собой генотерапевтическое лечение с заменой дефектного гена SMN1 на его нормальную копию. Переносчиком вектора AAV9 в клетку выступает инактивированный аденовирус. Итогом лечения становится нормальная выработка белка SMN.
Человек получает полное исцеление после одной инъекции препарата. Дети, получившие Золгенсма на доклинической и ранней клинической стадии СМА, ничем не отличаются от своих здоровых сверстников. Даже пациенты, находящиеся на ИВЛ демонстрируют положительные результаты – начинают дышать самостоятельно, сидеть, вставать, ходить и т.д.
Единственный недостаток препарата – это его стоимость. Он является самым дорогим на сегодняшний день препаратом в мире, 1 укол стоит более 2 млн.$.
Активно ведётся разработка аналога Золгенсма в России и других странах мира, надеемся, что это произойдёт в ближайшем будущем, и многие семьи смогут получить спасительное лечение для своих детей.
Больным СМА также необходимо симптоматическое лечение по показаниям:
- метаболические препараты для улучшения функции митохондрий в мышечных тканях;
- противоэпилептические препараты – увеличивают образование белка SMN и улучшают клиническое течение болезни;
- муколитики и отхаркивающие – ввиду слабости дыхательной мускулатуры в лёгких скапливается мокрота, облегчить выведение которой помогут данные препараты;
- прокинетики и ИПП – в связи с нарушением глотания и снижением активности ЖКТ, а также частых ГЭРБ у больных СМА;
- гормональные препараты – при развитии сопутствующих осложнений;
- сахароснижающие лекарственные средства – в случае развития сахарного диабета на фоне СМА.
При развитии крайне выраженных контрактур суставов, деформаций грудной клетки и позвоночника рекомендованы ортопедические операции. Больным с постоянными рецидивами пневмоний ввиду аспирации пищи требуется проведение трахеостомии.
Прогноз и профилактика СМА
Прогноз заболевания полностью зависит от типа СМА, возраста появления первых симптомов и своевременно начатого лечения. Нулевой тип считается самым неблагоприятным и, к сожалению, таких детей редко удаётся спасти.
Специфической профилактики заболевания не существует. Требуется консультирование будущих родителей с риском СМА и ранняя пренатальная диагностика в таких семьях.
Автор статьи: врач общей практики Валентина Васильева